ВИЧ, вирус, вызывающий СПИД, обладает тайной жизнью. Несмотря на то, что антиретровирусная терапия может снизить его количество, вирус может скрываться и избегать как лечения, так и иммунного ответа организма.
Исследователи из UC Davis Health совместно с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле обнаружили, что повышенное кротонилирование (англ. crotonylation), эпигенетический механизм, регулирующий экспрессию генов, может стать ключом к проявлению ВИЧ и его восприимчивости к лекарствам, пишет Sciencedaily.
![Satya Dandekar, Ph.D. Сатья Дандекар](http://mv.ecuo.org/wp-content/uploads/sites/4/2018/03/Dandekar_SF.jpg)
Сатья Дандекар. Фото: ucdavis.edu
«Мы изучали механизмы, которые могли бы побороть латентность ВИЧ, – сказала Сатья Дандекар, председатель Департамента медицинской микробиологии и иммунологии UC Davis и старший автор доклада. – Цель состоит в том, чтобы заставить вирус проявится в такой степени, чтобы он стал виден иммунной системе и мог быть подвержен целевой иммунотерапии. Это первое исследование, проведенное с целью определения кротонилирования гистонов в качестве драйвера для транскрипции ВИЧ и де-кротонилирования гистона как эпигенетического маркера для латентности ВИЧ».
В то время, когда медицинская наука трансформировала ВИЧ/СПИД из смертельной болезни в хроническую, все еще миллионы людей живут с вирусом. Способность ВИЧ быть латентным делает его невидимым как для иммунной системы, так и для лечения. Исследователи посвятили годы расшифровке механизмов, которые помогают ВИЧ-вирусу скрываться, и поиску способов обратить этот процесс вспять.
В данном исследовании ученые сосредоточили внимание на кротонилировании гистонов, эпигенетическом механизме, который модифицирует белки, обрамляющие ДНК, влияя на экспрессию генов.
«Кротонилирование гистонов регулирует латентность ВИЧ, – говорит Гочун Цзян, ученый-исследователь, первый автор статьи. – Если мы сможем модулировать этот механизм, вирус может быть более эффективно проявлен».
Чтобы лучше понять этот механизм, команда сосредоточилась на ферменте под названием ACSS2, который играет важную роль в метаболизме жирных кислот в кишечнике. ВИЧ часто ассоциируется с нарушением липидного обмена, что делает ACSS2 перспективной потенциальной целью для лечения ВИЧ.
Чтобы протестировать это, исследователи изучили образцы периферической крови у ВИЧ-инфицированных пациентов и несколько моделей клеток с латентностью ВИЧ. Активация фермента ACSS2 увеличила объем вирусной транскрипции.
«Мы исследовали хорошо охарактеризованные клеточные модели латентности ВИЧ и иммунных клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые проходили антиретровирусную терапию и имели необнаруживаемые вирусные нагрузки, – сказала Дандекар. – В этих образцах мы смогли нарушить латентность ВИЧ, спровоцировав кротонилирование гистонов».
Для дальнейшей проверки результатов, исследователи обработали образцы ингибитором ACSS2, что позволило снизить уровни обнаружения вирусов, подчеркнув важную роль декротонирования при установлении латентности ВИЧ.
Одним из наиболее интригующих результатов исследования было то, что увеличение кротонилирования гистонов работает синергически с другими известными молекулами, которые борятся с латентностью ВИЧ, такими как агонист протеинкиназы С PEP005 и HDAC-ингибитор вориностат. Дандекар и ее коллеги в настоящее время ищут больше молекул, которые атакуют вирусную латентность, для того, чтобы разработать общую стратегию объединения терапевтических агентов для достижения экспрессии ВИЧ.
«Мы ищем синергический прорыв, объединяя кротонилирование гистонов с другими механизмами реактивации ВИЧ, – уточнила Дандекар. – Это исследование позволяет нам исследовать и идентифицировать небольшие молекулы, которые могут быть оптимизированны для осуществления модификации ВИЧ».